A gyermekkori agydaganatok sebészi kezelése
A központi idegrendszer daganatai a második leggyakoribb onkológiai betegségcsoportot alkotják gyermekkorban. Néhány ritka genetikai szindróma kivételével etiológiájuk ismeretlen. Diagnóziskor, fiatalabb korban jelentősebb méretet érhetnek el, mivel tünettanuk aspecifikus, és sok esetben késik a diagnózis. A gyermekkori agydaganatok sebészi kezelési stratégiája eltér a felnőtteknél megszokottaktól, elsősorban életkor és testsúly függvényében. Fiatalabb korcsoportban, csecsemők esetében a kis keringő vértérfogat határozza meg a sebészi stratégiát. Minden lépésünknél szem előtt kell tartani a szigorú vérzéscsillapítást. Az elmúlt években a képalkotó eljárások, sebészi, aneszteziológiai technikák, onkológiai lehetőségek jelentős fejlődésének köszönhetően a gyermekkori agydaganatos betegek túlélése és életminősége jelentősen javult. 1975 és 2010 között világviszonylatban 50%-kal csökkent a mortalitás.
Hosszú távú orvosi felügyeletet igénylő táplálásterápia hatása a fej-nyak tumoros betegek túlélésére – valós bizonyítékú adatok alapján
Az ESPEN (The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism) 45. kongresszusán mutattuk be először azokat a 2023-as, kezdeti onkológiai kutatási eredményeinket, amelyekben pozitív összefüggéseket tártunk fel az orvosi felügyeletet igénylő táplálásterápia perzisztenciája és a teljes túlélés között, a fej-nyak tumoros betegekre vonatkozóan. Azoknál a betegeknél, akik hosszú távú (≥7 hónap) táplálásterápiában részesültek, szignifikánsan hosszabb túlélés volt kimutatható (p<0,0001), mint akik csak rövid távon, azaz 1–3 hónapig részesültek táplálásterápiás intervencióban. A magyar kutatás célját, módszertanát és az eredményét tekintve is felkeltette a kongresszuson részt vevők érdeklődését, ezért rövid közlemény formájában magyarul is közzétesszük
A PET-CT szerepe a központi idegrendszeri daganatokban
A nukleáris medicina, de az egész képalkotó diagnosztika fejlődésében óriási mérföldkő volt a hibrid módszerek, ezeken belül is a PET-CT megjelenése. A leggyakrabban használt radiofarmakonnal, a 18F-FDG-vel végzett vizsgálat napjainkra az onkológiai betegellátás egyik legfontosabb, számos indikációs céllal alkalmazott diagnosztikai módszerévé vált. A központi idegrendszer, ezen belül az agy daganatainak FDG-vel történő PET-vizsgálata azonban a magas cerebrális háttéraktivitás miatt korlátozott, leginkább limfómák esetében használható. A gliómák és agyi metasztázisok megítéléséhez az FDG-hez képest más biológiai folyamatot leképező aminosav-tracerek (11C-metionin, 18F-DOPA és 18F-FET) terjedtek el. Az evidenciák szaporodásával a felhasználási indikációik egyre szélesebb körűek, az agydaganatok primer vizsgálatától (benignus vs. malignus) kezdve a grádusuk megítélésén, kezelésüket követő viabilitás/recidíva eldöntésén keresztül a sugárterápia tervezéséig. Az összefoglaló közleményben mindezek részletesebb áttekintése történik, röviden kitérve a jövő perspektíváira, kihívásaira is.
Gyermekkori agydaganatok: diagnózis és terápia – komprehenzív genomikai profilozás
A molekuláris onkológia fejlődésével számos új lehetőség érhető el a gyermekkori agydaganattal diagnosztizált betegek hatékony és hatásos kezelésére, mint a klinikai vizsgálatokban alkalmazott, személyre szabott kezelést elősegítő génpanelelemzés, illetve a szövettípustól független (tumoragnosztikus) célzott terápia alkalmazása. A személyre szabott terápiák többsége valamelyik sejten belüli jelátviteli útvonalat (pl. tirozinkináz-receptor mediálta folyamat) gátolja. Összefoglalónkban bemutatjuk a gyermekkori agydaganatok korszerű patológiai kórismézésének folyamatát, valamint a klinikai gyakorlat szempontjából fontos jelátviteli utak sejten belüli komplex szabályozását. A nemzetközi tapasztalat és saját eredményeink összevetését alapul véve ismertetjük továbbá az intracelluláris információátadási folyamat lehetséges farmakológiai gátlószereit, és bemutatjuk az ezekhez kapcsolódó célzott terápiák jellemzőit. A tirozinkináz- receptorok közvetítésével zajló jelátviteli útvonalakat érintő gyakori mutációk ellenére számos daganattípusban nem áll rendelkezésre személyre szabott terápiás lehetőség. A gyermekkori agydaganatok példáján keresztül bemutatjuk a tirozinkináz-gátlók várható jövőbeli terápiás jelentőségét.
A központi idegrendszeri daganatok molekuláris patológiája gyakorlati szempontból
A molekuláris diagnosztika fejlődése robbanásszerű, átalakítja a rosszindulatú daganatok osztályozását, szerepe már régóta óriási a központi idegrendszeri (KIR) tumorok esetében. Diffúz gliómák kapcsán az 1p/19q kodeléció vizsgálata elkerülhetetlen. Megfelelő konstellációban jellegzetes morfológiai jelek hiányában is megállapítható glioblasztóma diagnózisa, ha EGFR-amplifikáció, TERT-promotermutáció, vagy +7/–10 kópiaszám-eltérések igazolhatók. Egyre több olyan entitást ismerünk, amely már a nevében is hordoz genetikai eltérést. Számos esetben a DNS-metiláció átfogó vizsgálata jelentős segítséget nyújt a szövettan és az alapvető molekuláris vizsgálatok mellett, különösen kis méretű minták esetében. Az egyre bővülő diagnosztikus repertoárral nehéz lépést tartani, de érdemes tudni, hogy mi a módszerek előnye és hátránya, és milyen kontextusban célszerű alkalmazni a KIR daganatok diagnosztikája során. Ez az összefoglaló vázlatos áttekintést nyújt a molekuláris diagnosztikában használatos legfontosabb módszerekről.
A központi idegrendszeri tumorok klasszikus patológiája és a jelenlegi WHO-klasszifikáció (5. kiadás) alapjai
A központi idegrendszeri (KIR) tumorok 2021-ben kiadott 5. Nemzetközi Egészségügyi Világszervezet- (WHO-) klasszifikációjában számos fontos újítás bevezetésére került sor. Ezek részben új entitásokat, részben a már ismert kategóriák letisztultabb, a klinikai viselkedéssel jobban korreláló beosztását, valamint esetenként a nómenklatúra változását foglalják magukban. A hisztopatológiai sajátosságok mellett a molekuláris jellemzőkön alapuló definíciók száma tovább növekedett. Jelen összefoglalónkban a KIR tumorok 5. WHO-beosztásának alapelvei mellett részletesebben tárgyaljuk a gliális, glioneuronális, neuronális, koroid plexus, embrionális és pineális tumorokat, valamint meningeómákat. Különös figyelmet fordítunk az új entitásokra, valamint a megváltozott kritériumokra és megnevezésekre. Elsődleges célunk a „klasszikus” patológiai szempontok bemutatása, de röviden az ezektől elválaszthatatlan molekuláris patológiai jellemzőket is tárgyaljuk, a megértéshez feltétlenül szükséges mértékben. Igyekszünk a neuroonkológia és neuropatológia művelői számára a mindennapi gyakorlatban is használható vezérfonalat nyújtani a KIR tumorok korszerű klasszifikációjának megértéséhez.
A központi idegrendszer primer rosszindulatú daganatainak epidemiológiája és etiológiája
A központi idegrendszeri malignitások az általános populációban viszonylag ritkán fordulnak elő, azonban prognózisuk rendkívül kedvezőtlen, a mortalitási arány magas. Hazánk az epidemiológiát tekintve európai összevetésben az utolsó harmadban található: az elmúlt évtizedben évi 750–1000 új diagnózis született, míg a halálozási esetszám 550 és 690 között mozgott, szignifikáns változást azonosítani nem lehetett. A koreloszlásra a gyermekkori csúcs mellett egy nagyobb, 65 év körüli kiugrás jellemző. A daganatok szövettanilag heterogének, azonban az esetek mintegy fele glioblasztóma. A felnőttkori agytumorok pontos etiológiája többnyire ismeretlen. A környezeti ártalmak közül az ionizáló sugárzás hatása bizonyított, egyéb valószínű rizikótényezők azonosítása további vizsgálatokat igényel. Az agytumorok 7–10 százalékának hátterében örökletes daganatszindróma (Li–Fraumeni, neurofibromatózis, sclerosis tuberosa, von Hippel–Lindau, Gorlin–Goltz) áll. Azokban a családokban, ahol a klinikai diagnózis felmerül, genetikai vizsgálat javasolt.
A peritoneális felszín tumorainak sebészete – citoreduktív sebészet és hipertermiás intraperitoneális kemoterápia
A peritoneális karcinózis megjelenése egykor egyet jelentett az inoperabilitással, bár reszekciós technikáját és kombinációját helyi nagy dózisú, magas hőmérséklettel potencírozott kemoterápiával évtizedekkel ezelőtt leírták. A módszer rutinbeavatkozássá mégsem vált, legfeljebb speciális centrumokban; ennek okaiként az összetett műtéti technika, az eszközigényes és kevéssé standardizált kemoterápiás megvalósítás, az általános finanszírozás hiánya és a nagy műtéti megterhelés mellett az utóbbi időkig is kétséges klinikai hasznot lehetett megnevezni. Az elmúlt évtizedekben letisztult technika, a fejlődő protokollok és a sokasodó tapasztalat azonban egyre élesebben kirajzolja azon indikációk körét, ahol az eljárás esetleg előnyös lehet, bizonyítottan hatékony és a túlélést növeli, vagy akár a kizárólagosan javasolható módszer. Ide tartoznak ma az appendix tumorai és a pseudomyxoma peritonei, a mezotelióma, az ováriumkarcinóma, de valószínűleg a kolorektális tumorok és a gyomorrák egyes esetei is. Cikkünkben a beavatkozás technikai ismertetése mellett összegezzük a jelenleg érvényes indikációs javaslatokat, és bemutatjuk az appendixtumorok kezelésének általunk használt intézeti protokollját.
3D szöveti szerkezet hatása a gyógyszerérzékenységre – 3D bionyomtatott „szövetmodellek” a daganatkutatásban
Az originális gyógyszerfejlesztés költséghatékonyságának problémái és az állatkísérletek etikai vonatkozásai új, hatékonyabb preszelekciót lehetővé tevő in vitro modellrendszerek kialakítását igénylik. Célunk különböző daganatsejtvonalakkal in vitro 3D bionyomtatott tumorszövetek létrehozása robusztus mechanizmus- és hatóanyag-vizsgálatokhoz. Többféle humán tumorsejtvonalból (emlőkarcinóma, vesekarcinóma, glióma stb.) hoztunk létre bionyomtatott szövetszerű struktúrákat, melyeket ZR75.1 sejtvonal esetén részletesebben jellemeztünk. A kialakuló szöveti heterogenitást, a struktúra növekedési ütemét és hatóanyag-érzékenységét más modellrendszerekkel hasonlítottuk össze. Eredményeink alapján a bionyomtatott in vitro struktúrákban egy hét után kimutatható a szövetformálódás, és a tenyészetek akár hosszabb ideig is fenntarthatók. A kialakuló „szövetben” immunhisztokémiai festésekkel az in vivo tumorokéhoz hasonló szöveti heterogenitás igazolható. A bionyomtatott struktúrákat emellett az in vivo tapasztalható hatóanyag-érzékenység (rezisztencia megjelenése) jellemzi. Mindezek alapján a 3D bionyomtatott in vitro daganatmodellek az in vivo modellekhez sok tekintetben hasonló viselkedést mutatnak, így a korábbiaknál jobb in vitro modellként, kevesebb állatkísérlet felhasználásával tehetik hatékonyabbá onkológiai területeken is a gyógyszerfejlesztéseket.
Farnezil-transzferáz-inhibitorok (FTI) szinergista módon potencírozzák a mutáns KRAS inhibitorai daganatellenes hatásait preklinikai modellekben
A KRAS-mutáció az egyik leggyakoribb onkogénhiba emberi daganatokban, így óriási jelentőségű, hogy sikerült mutáns KRAS-ra specifikus inhibitorokat kifejleszteni. Ugyanakkor hamar kiderült, hogy pl. a KRAS G12C-inhibitorok alkalmazása során gyorsan rezisztencia alakul ki, illetve, hogy a monoterápiák nem minden daganattípusban hatásosak, ezért különféle új kombinációkat keresnek. In silico elemzéseink felhívták figyelmünket a KRAS G12C-mutáns sejtvonalak farnezil-transzferáz-inhibitor- (FTI) érzékenységére, ezért vizsgálni kezdtük ezen gyógyszerek hatásait az újonnan törzskönyvezett G12C-inhibitorokkal (szotoraszib és adagraszib) együtt adva. Megállapítottuk, hogy az FTI-k potencírozni képesek a KRAS-inhibitorok daganatellenes hatásait emberi tüdő-, vastagbél- és hasnyálmirigyrák-sejtvonalakon in vitro és in vivo egyaránt. Ezt követően az új KRAS G12D-szelektív inhibitort (MRTX1133) is tesztelni kezdtük FTI-vel kombinációban, amely során szintén szinergista tumorellenes hatást kaptunk. Mivel nincsen jelenleg még KRAS G12V-szelektív inhibitor, ilyen daganatokon a BI-2852 pan-RAS-inhibitort alkalmaztuk, és ebben az esetben is igazoltuk a szinergizmust az FTI és a RAS-inhibitor között. Miután több FTI is törzskönyvezésre került (tipifarnib és lonafarnib) más indikációkban, felmerül a klinikai lehetősége a mutáns KRAS inhibitorai FTI-vel történő kombinációjának.
Az I-es típusú interferon lehetséges szerepe a bőrmelanóma genomikai progressziójában
A bőrmelanóma genetikai progressziója kevéssé ismert, mivel nem állnak rendelkezésre viszcerális áttéteken alapuló nagy genetikai elemzések adatai. Ennek a hiánynak a pótlására építettünk fel egy autopsziás metasztázis-biobankot, amelyen genomikai vizsgálatainkat folytattuk. Az áttéti daganatokban fokozódott a genetikai instabilitás, ennek okai a HR (homológ rekombinációs) gének hibái voltak. A korábban feltételezett genetikai eltérések mellett feltűnő volt a HGF/MET rendszer együttes kópiaszám-emelkedése. Új megfigyelésünk volt a tüdőáttétekben a nagyszámú, döntően IFN- (interferon) regulált, immunsejt-specifikus gén amplifikációja. Az I-es típusú IFN szerepének tisztázására rezisztens sejtvonalat hoztunk létre, melynek segítségével meghatároztunk egy in vitro stabil 13 génes expressziós mintázatot, melyből 4 gén in vivo is stabilnak bizonyult kísérleti rendszerben. A mintázatot nemzetközi adatbázisokban validáltuk és kimutattuk, hogy egyes elemei szerepet játszhatnak az immunterápiás érzékenységben. A metasztázis-biobank korábban IFN-kezelt eseteinek felhasználásával kimutattuk, hogy a betegek citokinkezelése megváltoztatja a progrediáló daganat genetikai sajátosságait, ami az agyi áttétekben a legkifejezettebb. Az IFN-rezisztencia-génmintázatunk elemeinek genetikai eltérései a korábban IFN-kezelésben nem részesült betegekben is megjelentek, ami arra utal, hogy nemcsak a terápiásan alkalmazott IFN-kezelés, hanem a daganatellenes immunválasz során felszabaduló endogén IFN is okozhat ilyen eltéréseket.
A gyulladáshoz köthető jelátviteli utak fokozott aktivitása antraciklin-paklitaxel rezisztens emlőkarcinómákban
Az emlődaganatok kezelésére leggyakrabban az antraciklin és taxán kombinációját tartalmazó szisztémás terápia ajánlott, azonban a betegek mintegy 30%-ánál kiújulás tapasztalható. Jelen tanulmányunkban az antraciklin-paklitaxel kezeléssel szembeni rezisztencia mechanizmusait vizsgáltuk a műtétkor gyűjtött tumormintákból származó génexpressziós mintázatok és a későbbi terápiás válaszok alapján. A relapszusmentes túlélés (RFS) vizsgálatára 187 betegen alapuló adatbázist készítettünk, mely 10017 gén vizsgálatát tette lehetővé. A betegeket a hatvan hónapnál korábban kialakuló relapszus alapján reagálók/nem reagálók kategóriákba soroltuk, majd a két csoport között Mann–Whitney U-teszttel hasonlítottuk össze minden gén expresszióját. A statisztikai szignifikancia küszöbét p <0,05 és ≥1,44-es FC-értékhez állítottuk be. Összesen 51 felszabályozott gént azonosítottunk a nem reagáló betegcsoportban, melyek főként a gyulladásos folyamatokban és a veleszületett immunválasz kialakításában játszanak szerepet. Az SLC7A5 aminosav-transzportert kódoló gén magas expressziója szignifikáns összefüggést mutatott a rosszabb teljes túléléssel (p = 2,3E-10), emelkedő expressziót mutatva tumorokban (p = 2,94E-20) és metasztázisokban is (p = 1,33E-10). Eredményeink hangsúlyozzák a tumormetabolizmus és mikrokörnyezet szerveződésének fontosságát a terápiával szembeni rezisztencia kialakulásában, mely elősegítheti a betegek osztályozását és a kezelés szempontjából releváns célpontok azonosítását.
Elektromágneses eljárások a hasnyálmirigyrák kezelésében: eminens vagy renitens?
Az előrehaladott stádiumú hasnyálmirigytumorok kezelésére korlátozott lehetőségek állnak rendelkezésre. Korábbi vizsgálatok alapján a modulált elektro-hipertermia (mEHT) alkalmazása előnyös e betegpopulációban. Az optimális kezelésszámról és a kezelés megkezdésének optimális időpontjáról azonban nincs adat. Retrospektív megfigyeléses vizsgálatunkban 96 fő mEHT-kezelt, illetve 86 fő kontroll, korban és nemben illesztett, előrehaladott stádiumú pankreásztumoros beteg kezelési adatait elemeztük. A minimális mEHT-kezelésszám alapján korban, nemben és tumorlokációban illesztett mEHT-kezelt és kontroll betegpárokból álló kohorszokat alakítottunk ki. Legalább 10, 20, 30 és 40 kezelésben részesült 76, 57, 38 és 33 beteg. Eredményeink alapján a legalább 30 (HR: 0,5011; p = 0,0041) és 40 (HR: 0,5048; p = 0,0085) mEHT-kezelésen átesett betegek túlélése szignifikánsan hosszabb, a várható medián túlélésük közel kétszerese a kontrollcsoporténak (10 vs. 18 hónap). Az mEHT bevezetése a diagnózist követő első (HR: 0,5382; p = 0,0056) és második (HR: 0,7861; p = 0,0031) 6 hónapban jár a legnagyobb előnnyel.