A prosztatarák diagnózisa és gyógyszeres kezelése

Jelen cikk az IME-META Egészség-gazdaságtani konferencia plenáris előadásán hangzott el a prosztatarák kezelésében megjelent új evidenciák ismertetésével, hozzájárulva ahhoz, hogy az egészség-gazdaságtannal foglakozó szakemberek szakterületük biomedicinális alapjait is megismerhessék.
Ez különösen fontos az olyan szemléletváltást hozó tudományos eredmények esetében, amelyek alapvetően változtatják meg a betegségképről és a kezelésekről alkotott ismereteinket, és ennek köszönhetően annak egészség-gazdaságtani megközelítését is.

A prosztatarák világszerte vezető helyen áll a férfiak rosszindulatú daganatos betegségei között. A férfi daganatos megbetegedések 14%-át teszi ki, minden 7. rákos férfi prosztatarák miatt szenved. Évente Magyarorszá gon kb. 3500 új esettel számolhatunk és több mint 1000 férfi hal meg a betegség következtében. A prosztatarák gyakorisága és a kezelés költségei miatt hazánkban is jelentős népegészségügyi probléma. A prosztatarák patológiájának, szövettanának mélyebb megismerésének eredményeként nemcsak újabb kezelési lehetőségek megjelenésére számítunk, de a már elérhető kezelési alternatívák pontosabb, betegre szabott alkalmazása válik lehetővé. A lokálisan és metasztatikusan kiterjedt daganatos betegség a jelenlegi új lehetőségeink mellett is egyelőre gyógyíthatatlan betegség maradt, bár az új ismeretek és ezek nyomán kifejlesztett újabb kezelési lehetőségek, gyógyszerek révén az átlagos túlélés várhatóan nőni fog.

Prostate cancer is one of the leading causes of morbidity among male malignant diseases worldwide. Overall 14% of males, one in seven of them suffer from prostate cancer. Disease burden is high; there are about 3500 new cases and more than thousand death occurs because of the disease each year in Hungary. Prostate cancer is a significant public health issue due to the high preva lence and the high cost of care. Better understanding of disease pathology and histology makes possible not only to provide better treatment options but also to offer personalized treatments for patients. In spite of the newly discovered treatment options, locally advanced metastatic prostate cancer still remain a disease with out cure, but the benefit of these recent scientific discoveries can be seen in better overall pa tient survival in the near future.

A prosztatarák patológiája

A prosztatarák leggyakrabban a prosztata mirigyhámból kiinduló rosszindulatú daganat, adenocarcinoma. A prosztatarák sokszor tünetmentes (látens) és csak boncolás során a prosztata szövettani vizsgálatakor fedezik fel. Incidentális prosztatarákról akkor beszélünk, ha a prosztata mirigyhám jóindulatú túltengése okozta vizeletelfolyási akadály miatt a húgycsövön keresztül végzett TUR műtét anyagának szövettani vizsgálata igazolja a rákot. Okkult prosztatarák esetén a betegséget csak az áttétek felfedezése után diagnosztizálják, a primer daganat a prosztatában klinikailag nem mutatható ki. Leggyakrabban a prosztata perifériás zónájából indul ki (80-90%) és az esetek 50%-ában több gócú. A centrális előfordulás 10-20%.

A prosztatarák lokális terjedése során beszűri, majd áttöri a prosztata tokját, ráterjed a prosztata körüli zsírszövetre, a környező szervekre, szövetekre. Ráterjedhet az ondóhólyagra, húgyhólyagra, betörhet a hólyagba és vérzést, véres vizeletet okoz. Érintetté válhat a medence izomzata, csontos fala, összekapaszkodhat a végbéllel, székelési prob lémákat okozva. A nyirokcsomók útján a kismedencei-, hasi-, és supraclavicularis nyirokcsomók lehetnek érintettek. A véráram útján a csontokba és a viszcerális szervekbe ad áttétet. Előrehaladott daganatos betegségben 85-90%-ban találunk csontáttéteket, mely a daganat korai stádiumában a keringő tumor sejtek lévén kerül a csontba. Az esetek 10-15 %-ában csak csontáttétel találkozunk, ezért fontos a csontáttét képződés mechanizmusának ismerete és lehetséges gátlása.

A prosztatarák tünetei

A prosztatarák lehet tünetmentes. Tünetei – hasonlóan a prosztata egyéb megnagyobbodásához – általában a vizeletelfolyási akadályozottság miatt alakulnak ki. Jellemzői a vizelet sugarának elvékonyodása, nehéz, esetleg fájdalmas vizelés, gyakori éjszakai vizelés, vagy a vizelet elakadása. Vizeletcsorgás, esetleg véres sperma is előfordulhat. Bi zonyos esetekben az áttét okozta tünetek vetik fel a prosztatarák lehetőségét, ilyen a csontfájdalom, patológiás csonttörés, gerincvelői kompresszió okozta alsóvégtagi gyengeség, bénulás, ritkán agyi áttét tünetei. A nyirokcsomó áttétek az alsóvégtag duzzanatát (limfödéma) vagy a vénák nyomása miatt az alsóvégtag trombózisát okozhatják. A tüdőáttét a nehézlégzés, fulladás, mellűri folyadék, véres kö pet, a májáttét sárgaság, vérzékenység, májelégtelenség formájában nyilvánul meg.

A prosztatarák diagnózisa

A prosztatarák diagnózisa a primer daganat vagy az áttét szövettani anyagának vizsgálatán alapul. A daganat differenciáltsági fokát a patológus Gleason beosztás szerint adja meg, melynek prognosztikai jelentősége van. A rosszul differenciált daganat rosszabb túléléssel társul.

A prosztatarák diagnózisát a prosztata specifikus antigén (PSA) megemelkedett értéke segítheti. Normális PSA mellett is előfordulhat a prosztatában 5-8%-ban daganat. A PSA prosztata-specifikus, és nem daganat-specifikus. Emelkedett értéket mérhetünk a prosztata jóindulatú túltengése, prosztatagyulladás, kismedencei trauma, prosztata műtét, besugárzás stb. esetén. A prosztata végbélen keresztül történő tapintása típusos esetben emelkedett PSA mellett megerősíti a diagnózist és a mintavétel (tűbiopszia) egyértelmű indikációja. Típusos tapintási lelet és normális PSA esetén is javasolt a mintavétel. Nem jellegzetes tapintás és mérsékelten emelkedett PSA esetén a prosztata carcinoma antigén (PCA) meghatározása segíthet eldönteni a mintavétel szükségességét. Ha a PSA jelentősen emelkedett, vagy a követés során határozottan emelkedik, a daganat valószínűsége nagy, mintavétel javasolt. Bár mindkét lebenyből legalább 6-6 mintavétel javasolt, a negatív biopszia sem zárja ki egyértelműen a daganatot, így a beteg gondos követése, szükség esetén ismételt mintavétel javasolt. A prosztatarák-betegség lefolyása általában többéves folyamat, amelyben az egyes fázisoknak megfelelően más-más kezelési módok alkalmazandók (1. ábra).

1. ábra - A prosztatarák kórlefolyása

A prosztatarák gyógyszeres kezelése

A prosztatarák standard kezelése lokalizált esetben műtét vagy sugárkezelés. Ezek gyógyszeres kezeléssel kombinálva lokálisan kiterjedt esetben is megkísérelhetőek. Ebben az indikációban kísérletek folynak a hagyományos hormonkészítmények és új, hatékonyabb gyógyszeres kombinációk alkalmazásával, melyek kasztráció rezisztens esetekben bizonyultak eredményesnek (abirateron, enzalutamid).

A nagyfokban lokálisan kiterjedt vagy áttétes betegség kezelése gyógyszeres. Ebben a stádiumban a betegek a jelenleg rendelkezésünkre álló készítményekkel daganatmentessé nem tehetőek, a kezelés célja palliatív, a betegség krónikus formában tartása, vagyis az élet hosszabbítása, megfelelő életminőség mellett akár évekig,

Huggins és Hodges munkái nyomán 1941 óta ismert, hogy a prosztatarák androgén dependens daganat. Ki mu tatták, hogy a tesztoszteron szint csökkentése a herék eltávolításával (sebészi kasztráció) vagy ösztrogénkezeléssel jelentősen csökkenti a prosztata savi foszfatáz szintjét és párhuzamosan a tünetek javulását eredményezi. Ösztrogént ma már nem alkalmazunk, bár az esztramusztint – igaz ritkábban és később a standard hormonkezelések után – adhatjuk. Ennek ellenére a klinikai vizsgálatokban az ösztrogén származékokat intenzíven kutatják, főleg azokat, melyek nem okoznak mellékhatásként trombózist. A sebészi kasztráció ma is az előrehaladott prosztatarák egyik standard kezelése.

A tesztoszteron jelentős szerepet játszik a prosztata fejlődésében, a prosztatarák kialakulásában és progressziójában. A Leydig sejtekben történő termelődését a hypothalamus feedbeack mechanizmus útján a gonadotrop releasing hormon (GnRH) pulzáló kiáramlása révén szabályozza a hypophysisben termelődő luteinizáló hormon (LH) és folliculus stimuláló hormon (FSH) révén. A gyógyszeres hormonkezelés célja a keringésben levő tesztoszteron csökkentése a szabályozási folyamatok gátlása révén.

A szintetikus LHRH analógok (triptorelin, leuprorelin, goserelin, buserelin) a hypophysis-receptorok kompetitív antagonistái, de mielőtt a receptor szaturációja bekövetkezik, serkentik az LH kiáramlást és átmenetileg növelik a keringő tesztoszteron szintet (flare-up). Folyamatos adagolásuk gátolja a hypophysisben a kiáramlást, és csökkentik a Leydig sejtek tesztoszteron termelését.

A GnRH antagonista (degarelix) azonnal blokkolja az LH receptort és a tesztoszteron termelést, ezért nincs flare-up jelenség.

A hypothalamus, hypophysis, gonadalis tengely blokádja nem vezet a keringő tesztoszteron teljes eliminálásához, mivel a mellékvese és a zsírszövet a szervezetben keringő androgén termelődés 15%-áért felelős. Az antiandrogének az így termelődött hormon daganatsejt receptorhoz való kötődését gátolja meg. A nem szteroid típusú antiandrogének (flutamide, bicalutamide, nilutamide) csak a prosztata androgén receptorait blokkolja, ezért monoterápiában alkalmazva a keringő tesztoszteron szintje nem változik, a libidó és a potencia megmarad. A szteroid antiandrogének (cyproteron acetat) az antiandrogén perifériás hatása mellett centrális progesztagén hatással is rendelkezik, impotenciát, és libidó csökkenést eredményez.

Teljes androgén blokád (TAB) esetén a centrálisan ható készítményeket antiandrogénnel kombináljuk, ezzel biztosítjuk a tesztoszteron termelődés és a még keringő hormon prosztata receptorhoz való kötődés gátlását egyaránt. Szintetikus LHRH analógok alkalmazása esetén a flare-up kivédésére a kezelést antiandrogének adásával kezdjük el. A jelenlegi finanszírozás a folyamatos TAB kezelést nem teszi lehetővé, a tesztoszteron szint megfelelő csökkenése után az antiandrogéneket tovább nem alkalmazzuk. Progresszió esetén az antiandrogének visszaadására van lehetőség, és eredményes is lehet. További hormonmanipulációra, az antiandrogének cseréjére a hazai forgalmazás anomáliái miatt jelenleg nincs mód.

Sajnos jelenleg csak a bicalutamide hatóanyag érhető el biztonságosan, amit a hormonrezisztencia kialakulásában feltételezett szerepe miatt sokan nem szívesen alkalmaznak.

A hagyományos hormonkezelésre nem reagáló eseteket kasztráció rezisztens prosztataráknak nevezzük. A jelenlegi finanszírozás mellett további kezelési lehetőség a kemoterápia (docetaxel). Hatására a beteg fájdalma és a PSA csökken, életminősége javul, és túlélési előnyt is jelent a korábban alkalmazott mitoxantrone kemoterápiához képest. A docetaxelt prednisolon adásával egészítjük ki, melynek önmagában is tumor ellenes hatást feltételeznek. A doxetaxel kezelés után progrediáló betegek részére egy további új kemoterápiás lehetőség a kabazitaxel alkalmazása.

Docetaxel kezelés után egyedi méltányossági kérelem alapján abiraterone és enzalutamide, alkalmazható, melyek megismerve a rezisztencia mechanizmus bizonyos folyamatait, új hatékony kezelést jelentenek. Irodalmi adatok igazolták az abiraterone és enzalutamide hatékonyságát docetaxel kemoterápiát megelőzően is. Magyarországon ez az indikáció még nem finanszírozott, de egyedi méltányossági kérelem útján válogatott esetekben – ha kemoterápia nem alkalmazható – hozzáférhető. Klinikai vizsgálatok folynak az abiraterone és enzalutamide korábbi alkalmazásának lehetőségeiről, a hagyományos kezelés kombinálása mellett

A prosztatarák csontáttéteinek tüneti kezelésére a denosumab subcutan injekció formájában 4 hetente alkalmazható, a csonttal kapcsolatos eseményeket és a fájdalmat szignifikánsan csökkenti. Ra-223 új radioizotópos módszer, mely egyedi méltányossági kérelem útján hozzáférhető [2]. Hatása nem csak tüneti, de túlélési előnyt is igazoltak a legjobb tüneti kezelés és placebóval szemben.

Az utóbbi években, a prosztatarák patológiájának, szövettanának mélyebb megismerése érdekében kiterjedt kutatások folynak, aminek eredményeként nemcsak újabb kezelési alternatívák megjelenésére számítunk, de a már elérhető kezelési alternatívák pontosabb, betegre szabott ismerete válik lehetővé.

2. ábra - A hormon érzékeny és hormon-rezisztens sejtek együttes jelenléte
a szövettani leletben

Egyik jelentős felismerés, hogy a prosztata rák nem homogén betegség abból a szempontból, hogy a hormon érzékeny és hormon-rezisztens sejtek egyidejűleg vannak jelen a prosztatarák szövettani leletében. Ezt a felismerést Beltran közölte 2011-ben (2. ábra).

Ez a gyakorló orvos szempontjából döntési pontot jelent: milyen terápiával kezelje a beteget; milyen kritériumok figyelembevételével, és milyen terápiát indítson. Ez a kérdés különösen a prosztatarák késői, metasztatikus progrediáló stádiumában merül fel nagy jelentőséggel, ahol a terápia helyes megválasztása a beteg számára többlet-túlélést jelenthet, vagy a nem-helyes döntés a többlet túlélés lehetőségének elvesztését jelentheti. A döntési algoritmus egyértelmű: amennyiben a hormon-érzékeny sejtek túlsúlyára utaló jelek vannak, úgy a hormonterápia választása a jó döntés, amennyiben azonban a hormon-rezisztens sejtek túlsúlya jellemző, úgy a kemoterápia a megfelelő választás (3. ábra).

3. ábra - A prosztatarák javasolt kezelési algoritmusa

Fontos megjegyezni, hogy a prosztatarák hormon-rezisztens vagy hormon érzékeny voltára a klinikai kép alapján tudunk következtetni. Amennyiben az elsővonalbeli ADT terápia a progressziót kevesebb, mint 1 évig tudja visszatartani, emellett a PSA szint gyorsan emelkedik (megduplázódik) a Gleason érték magas, úgy arra kell számítani, hogy a hormonterápiára adott válasz elégtelen lesz, a szövettani leletben a gyorsan osztódó, agresszív tumorsejteket fogunk találni, ezért ilyenkor az azonnali kemoterápia tud többlet túlélést adni a betegnek. Ez a megfigyelés a CHARTEED vizs gálatban nyert bizonyítást ahol a hormon és kemoterápia együttes alkalmazása egyedülálló mértékben növelte meg a betegek túlélését a monoterápiához képest (4. ábra).

4. ábra - A CHAARTED vizsgálat túlélési eredményei

Noha a prosztatarák gyógyszeres kezelésében az utóbbi években jelentős eredmények születtek, a lokálisan és metasztatikusan kiterjedt daganatos betegség a jelenlegi új lehetőségeink mellett is egyelőre gyógyíthatatlan betegség maradt, bár a betegség egyre pontosabb ismerete, a szűrési lehetőségek ismerete és elérései, az újabb kezelési lehetőségek, gyógyszerek révén az átlagos túlélés várhatóan nőni fog.

IRODALOMJEGYZÉK

[1] Kohli M., Tindall D. J.: New developments in the medical management of prostate cancer, Mayo Clin Proc, 2010; 85:77–86.
[2] Prof. Dr. Szilvási István: Radioizotóp terápia alfasugárzókkal: a Ra-223 izotóp sikere a prosztatarák csont metasztázisainak kezelésében, IME XIII. évfolyam 3. szám 2014. április
[3] Beltran H.: Molecular Characterization of Neuro endocrine Prostate Cancer and Identification of New Drug Targets, Cancer discovery 2011; 1: 487-495
[4] Sweeney C., Chen Y-H, Carducci MA, et al.: Impact on overall survival (OS) with chemohormonal therapy versus hormonal therapy for hormone-sensitive newly metastatic prostate cancer (mPrCa): An ECOG-led phase III randomized trial, J Clin Oncol, 2014; 32(5s): (suppl; abstr LBA2).